光音響イメージング（optoacoustic imaging）とは、パルス光を生体組織に照射した際に発生する超音波を検出することで、深部組織の構造を高分解能で可視化する手法である。光の吸収コントラストの豊富さと超音波の深部到達性を兼ね備えており、皮膚科・乳腺外科・小児科など幅広い医療分野への応用が期待され、近年急速に研究・臨床展開が進められている。特に、入れ墨色素・皮下脂肪・筋肉・泉門下の脳脊髄液といった板状（スラブ状）の生体構造は、光音響法の優れた撮像対象として位置づけられる。

　しかし、既存の光音響イメージング法はすべて断層撮影（トモグラフィー）的な画像形成に基づいており、多数の超音波受信素子・複雑な収集回路・逆問題に基づく画像再構成アルゴリズムが必要となるという問題点がある。その結果、装置は高価かつ大型になり、操作には専門的な訓練を要するため、臨床現場への普及が大きく制限されている。

　そこで、本研究では単一の平面型超音波検出素子を用いた非断層撮影的手法を提案することによって、上記の問題を解決した。平面構造から生じる音波は検出面に対して同位相で到達するため、他の形状からの信号と弁別可能であることを、数値シミュレーションおよび合成・生体模擬試料（豚皮膚への入れ墨）を用いた実験で実証した。深度測定では相関係数R = 0.9996、入れ墨厚さ推定ではR = 0.8254（p < 0.01）が得られた。光源としてCobolt社製Tor XS 1064nmパルスレーザー（パルスエネルギー50〜100 µJ）を採用し、光ファイバーを介して生体組織に光パルスを照射することで光音響信号を発生させるために使用した。また、このレーザーは将来的に低コストの半導体レーザーへ置換可能であり、システム全体を1,000ユーロ以下に抑えられることも示された。

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レーザーLIBSに使用された1064nmパルスレーザー

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　癌は全世界で死亡原因の一つであり、その治療法の研究が急速に進められている。近年、ナノテクノロジーの進展により、癌治療に新たな戦略が導入されている。その中で、金ナノ粒子は生体適合性が高く、プラズモン特性を持つことから、バイオイメージングやバイオセンシング、光熱治療、光線力学療法、抗菌治療、薬物送達などの様々な生物医学的応用に利用されている。特に、金ナノスター（GNS）は、従来の金ナノ粒子よりも効率的で侵襲性の低い光熱治療に有望である。
ナノ粒子のプラズモン特性は、その形態や合成方法により大きく変化する。金ナノスターの多くの突起が「ライトニングロッド効果」を引き起こし、局所的な電磁場を大幅に強化する。この電磁場の強化により、強い光吸収特性と効果的なエネルギー変換が可能となり、腫瘍細胞の加熱に利用される。従来の光熱治療では連続波の赤外線レーザーが一般的に使用されるが、ナノ秒パルスレーザーの使用により、熱影響領域を減少させることができる。
さらに、PVP（ポリビニルピロリドン）で被覆された金ナノスターは、非生体適合性化学物質を使用せずに合成でき、細胞毒性を低減する。これにより、光熱治療のための金ナノ粒子の生物医学的応用が最適化される。

　しかし、従来の光熱治療は高出力レーザーを必要とし、冷却システムを統合する必要があるため、治療システムが複雑化していた。また、連続波レーザーの使用は、熱影響領域が広がり、周囲の正常細胞にも影響を及ぼす可能性があった。さらに、従来の金ナノ粒子の合成には、細胞毒性のある化学物質が使用されることが多く、生体適合性の点で問題があった。

　そこで、本研究では、可視パルスレーザーとPVPで被覆された金ナノスターを組み合わせることで、より効率的で侵襲性の低い光熱治療法を提案した。金ナノスターは生体適合性の高い方法で合成され、FESEM、UV–可視分光法、XRD分析、粒子サイズ分析により特性評価が行われた。これにより、特定の部位での癌細胞の殺傷が可能となった。実験では、癌細胞をガラス製ペトリ皿上に培養し、Cobolt社製ナノ秒パルスレーザーTorXS（532 nm、5 ns、1 kHz）を照射した。レーザー照射後、プロピジウムヨウ化（PI）染色を用いて細胞死を確認した。単一パルススポット照射および複数パルスレーザースキャン照射の有効性が評価され、照射フルエンスとナノ粒子濃度の増加に伴い、細胞死の効率が向上することが確認された。
　この研究により、可視パルスレーザーとPVPで被覆された金ナノスターの組み合わせが、より効率的で侵襲性の低い光熱治療法として有望であることが示された。

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光熱治療法に使用された532nmパルスレーザー

　ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症を特徴とする疾患であり、視力損失の5〜10％を引き起こす。自己免疫または非感染性ブドウ膜炎は、神経網膜における全身性の炎症状態を伴い、視力を脅かす難治性の状態である。特に、網膜血管の炎症が血管の漏出や閉塞を引き起こし、網膜の非再生細胞の重大な破壊をもたらすことがある。このような背景から、ブドウ膜炎患者における血管炎の理解と制御の必要性が高まっている。網膜蛋白質、特にインターフォトレセプターレチノイド結合タンパク質（IRBP）に対する自己免疫応答が見られる患者が多く、IRBPは視覚サイクルにおいて重要な役割を果たす蛋白質であり、実験的自己免疫性ブドウ膜炎（EAU）の誘発に広く使用されている。近年の研究では、IRBP免疫化により誘発されるEAUが、血管漏出や浮腫を特徴とし、網膜内血液網膜関門（BRB）の破壊が重要な病因であることが示されている。また、BRBは血液脳関門（BBB）と同様に、タイトジャンクションによる細胞間輸送制限と不活性トランスサイトーシスによる細胞内輸送制限に依存している。近年、網膜血管疾患の病因においてトランスサイトーシスの役割が注目されており、特に非感染性ブドウ膜炎における網膜血管炎の病態生理学に関する新たな知見が得られている。

　しかし、EAUにおけるBRBの破壊がどのようにして起こるのかは十分には解明されていない。特に、炎症性細胞の活性化やトランスサイトーシスの誘導が血管漏出にどのように寄与するかについての理解が不足している。また、従来の研究では、IRBP免疫化により誘発されるEAUモデルの慢性再発性ブドウ膜炎を再現することが難しいという課題がある。さらに、網膜血管の深層層における血流減少や微小血管の構造変化に関するデータも限られており、これらの問題点を解決するためには、より高度な解析技術と新たな実験モデルの開発が求められている。

　そこで、本研究では、IRBP免疫化により誘発されたEAUマウスモデルを用い、マルチモーダルイメージング技術を駆使して血管表現型を詳細に解析した。具体的には、IRBPまたはビークルを全身投与したC57BL/6マウスに対して、眼底写真撮影、光干渉断層撮影（OCT）、蛍光色素を用いた生体内ライブ共焦点イメージング、OCTアンジオグラフィー（OCTA）、およびエレクトロレチノグラフィー（ERG）を実施した。その結果、EAUマウスでは、周囲血管炎、硝子体炎、眼底写真およびOCTで表層網膜炎症が観察された。さらに、免疫細胞の浸潤や血管透過性の変化が確認され、免疫細胞抑制によりトランスサイトーシスの改善が見られた。また、in vivo共焦点イメージングにより、好中球の浸潤や血管炎が明らかになり、OCTAでは深層毛細血管層における血流の著しい減少が示された。機能解析では、免疫化3週後には暗所視応答が保持されていたが、光所視および暗所視応答はほとんど検出されなかった。これらのデータは、炎症性細胞の活性化および内皮細胞におけるトランスサイトーシス誘導が、ブドウ膜炎における血管漏出の主要な病因であることを示唆している。

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論文で使用されたCoboltの488nm, 561nm, 赤色レーザー

　潰瘍性大腸炎は、大腸の慢性炎症性疾患であり、粘膜の炎症を引き起こす。この疾患は再発と寛解を繰り返し、直腸から近位に広がる。潰瘍性大腸炎の治療において、臨床的および内視鏡的寛解が重要な目標とされているが、最近では組織学的寛解も治療目標として注目されている。組織学的寛解は、入院率の低下、結腸切除率の低下、大腸がんのリスク低減と関連している。従来の組織学的評価は、多数のスコアリングシステムを用い、炎症性腸疾患に精通した病理医が必要とされる。
　定量位相イメージング（QPI）とデジタルホログラフィック顕微鏡（DHM）は、染色不要で組織の炎症度を定量的に評価する客観的方法として成功を収めている。DHMは透明な試料による光路長遅延を測定し、組織の屈折率を算出する技術である。これにより、細胞内および組織全体のタンパク質含量を定量化することができる。
　従来の研究では、DHMを用いて、炎症の程度と組織の屈折率との強い相関が見られた。また、クローン病患者の活性期と寛解期の組織間で組織の屈折率に有意な差異が観察された。さらに、DHMはクローン病関連の狭窄組織と非狭窄組織を区別する能力も示した。このように、DHMは炎症性腸疾患分野の臨床医および病理医をサポートする有望なツールと考えられている。

※デジタルホログラフィー：光の干渉を利用して物体の3D像をデジタル的に記録し再現する技術　　
※定量位相イメージング：光が物体を通過する際に起こる微細な位相変化を測定し、物体の形状や成分を詳細に解析する技術。特に透明な細胞や組織の観察に用いられる。

　しかし、組織学的評価は依然として課題が多い。炎症性腸疾患関連の組織学的スコアリングは30以上存在し、その正しい適用には高度な病理学的専門知識が必要である。また、組織学的スコアリングの標準化が不十分であり、評価者間の一致率が低いことが指摘されている。さらに、組織学的寛解を評価するためには多くの時間と労力が必要であり、迅速かつ客観的な評価ツールが求められている。

　そこで、本研究ではデジタルホログラフィック顕微鏡（DHM）を用いて、潰瘍性大腸炎患者の組織学的炎症を定量的に評価することを試みた。具体的には、内視鏡的に取得された21人のUC患者からの結腸および直腸粘膜生検サンプルをDHMを用いて分析し、サブエピテリアル層の屈折率を評価した。取得した組織の屈折率データを既存の組織学的スコアリングシステム（Nancyインデックス、Mayo内視鏡サブスコアなど）と相関させた。
　主要な結果として、DHMで取得した組織の屈折率とNancyインデックスとの間に有意な相関が認められた（R2 = 0.251, p < 0.001）。さらに、組織の屈折率の値はMayo内視鏡サブスコアとも相関していた（R2 = 0.176, p < 0.001）。受信者動作特性（ROC）曲線の曲線下面積（AUC）は0.820であり、組織の屈折率が組織学的に活性のある潰瘍性大腸炎と寛解状態の潰瘍性大腸炎を区別するための信頼性の高いパラメータであることが確認された。組織の屈折率が1.3488を超える場合、組織学的に活性のある潰瘍性大腸炎を示す可能性が高い（感度84％、特異度72％）。Cobolt社製レーザー（波長532 nm）はデジタルホログラムの記録に使用され、サンプルの照明を安定化およびノイズを最小限に抑えることができた。

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ホログラフィーに使用された532nmレーザー

　口腔がんの早期診断は患者の生存率を大幅に向上させるために極めて重要である。口腔がんは一般的に進行した段階で発見されることが多いため、初期段階での検出が生存率を劇的に向上させる可能性がある。ラマン分光法は非侵襲的な技術であり、分子情報を詳細に提供できるため、がんの早期診断に有望である。また、生体液や生体組織の分析に適しており、水が弱い散乱体であるため、他のスペクトル技術と比べて干渉が少ないという利点があり、診断の精度と信頼性が向上する。したがって、ラマン分光法を用いた新しい診断システムの開発は、口腔がんの早期発見と治療において重要な役割を果たす可能性がある。

　しかし、従来のラマン分光法は、信号が非常に弱いため高感度の検出器が必要であり、高額な設備が必要となる。また、従来のラマン分光システムは大型で非ポータブルであり、臨床環境での使用には適していない。

　そこで、本研究では、多構成のカスタマイズされたラマンシステムを開発し、3つの異なる構成でのin vivoおよびex vivo分析を可能にすることによって、これらの問題を解決した。具体的には、モード(A)では細胞ペレットのラマン信号を高い信号対雑音比で取得する顕微鏡を使用し、モード(B)では液体サンプルの低濃度分析のための新しい長経路透過セットアップを設計し、モード(C)では口腔組織からのin vivoデータを収集するためのマルチモーダルファイバー光学プローブを使用した。このシステムは、Cobolt社製のレーザー（785 nm、Cobolt 08-01シリーズ）を光源として使用しており、高い帯域抑制能力を持つ。また、このシステムはコンパクトでコスト効果が高く、容易に輸送可能であり、臨床手順にシームレスに統合できる。これにより、初期の口腔がんの完全なスクリーニングが可能となり、診断の精度と信頼性が向上する。最終的には、ラマン分光法のデータ収集と解析が自動化され、さらに効果的な診断ツールとなることが期待される。

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ラマン分光に使用された785nmレーザー

　従来のバルク材料に比べて大きな表面積を持ち、高い触媒反応性や光学特性を有するナノ粒子は、その独特な物理的および化学的特性から、商業および医療応用において急速に普及している。これに伴い、ナノ粒子の環境および人間の健康への影響に対する関心が高まっている。動物実験の代替法の需要が増加する中で、ナノ粒子のリスク評価には適切なin vitro（試験管内）方法が重要である。デジタルホログラフィック顕微鏡（DHM）は、定量的位相イメージング（QPI）の干渉計型バリアントとして、ナノ粒子の細胞毒性評価における有望な無標識法として示されている。DHMはサンプルとの相互作用が最小限であるため、さらなる解析に適しており、ナノ粒子の細胞への影響を正確に評価するための信頼性の高い方法として注目されている。

　しかし、ナノ粒子は独特の特性を持つため、従来の生化学的試験方法との干渉が生じやすい。これにより、従来の方法ではナノ粒子の影響を完全に評価するために複数の試験が必要となり、一貫した結果を得ることが困難である。また、色素や蛍光を利用した光学的読み出しシステムにおいて、ナノ粒子の高い吸着能力や反応性が測定結果に誤差をもたらすことがある。

　そこで、本研究ではDHMを用いた無標識の細胞毒性評価法を提案することによって、これらの問題を解決した。DHMは、ポリ（アルキルシアノアクリレート）ナノ粒子を用いた細胞の乾燥質量増加を測定し、同じ細胞集団に対する生化学的アッセイ（WST-8およびLDH）と直接比較した。具体的には、RAW 264.7マクロファージおよびNIH-3T3線維芽細胞の乾燥質量増加を定量化し、その後、WST-8を用いて細胞の代謝活性を測定し、LDHアッセイで細胞死を評価した。DHMは、ナノ粒子の細胞毒性効果を検出する感度が高く、生化学的アッセイと比較して優れた結果を示した。DHMを用いた評価では、低濃度のナノ粒子でも細胞毒性効果を検出できることが確認された。

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ホログラフィーに使用された532nmレーザー

　光熱療法（PTT）は、光熱効果に基づく治療技術であり、レーザーまたは光エネルギーを照射して腫瘍組織を加熱することで、切開を必要とせず出血も伴わないため、近年急速に研究が進められている。生体組織は温度に依存して様々な挙動を示し、一般的に温度が43°C以上に達するとアポトーシスまたはネクローシスが発生する。アポトーシスは43°Cから50°Cの範囲で自己破壊を行い、周囲の組織に影響を与えない現象であるのに対し、ネクローシスは50°C以上で発生し、内容物が漏れ出すことによる組織死である。PTTの効果的な実施には、アポトーシス温度範囲を維持することが重要であり、腫瘍組織の内容物が周囲組織に転移するのを防ぐ必要がある。

　しかし、従来の研究では、アポトーシスの温度範囲を維持するための定量的な情報が提供されておらず、様々な温度範囲での周囲正常組織への熱損傷が分析されていない。さらに、従来の研究は、レーザーが腫瘍組織に対して垂直に照射されることを前提としているが、実際の治療状況では腫瘍の位置や機械的な制約から垂直に照射することができない場合がある。

　そこで、本研究では異なるレーザー照射角度での媒質内の温度分布を調査し、レーザー照射角度が腫瘍組織のアポトーシス温度維持および周囲正常組織の熱損傷にどのように影響するかを定量的に分析した。数値モデルを用いて、皮膚層内に発生する扁平上皮がん（SCC）に対するPTTを実施し、光熱療法の効果を定量的に評価した。具体的には、ゴールドナノ粒子（AuNPs）を光熱剤として使用し、異なるレーザー照射角度での温度分布をシミュレーションした。結果、レーザーの照射角度が増加するに従い、腫瘍組織内の非吸収領域が増加し、均一な加熱が妨げられることが確認された。また、周囲正常組織への熱損傷が増加するため、適切なレーザー強度とAuNPsの体積分率を設定する必要があることが示された。さらに、Cobolt社製1064nmレーザーを用いて数値シミュレーションを検証し、最適な治療条件を提案した。

光熱療法(PPT)で使用された1064nmレーザー