可視域において波長可変かつ狭線幅（GHz以下）の光源は、高分解能分光法、量子技術、原子時計など多岐にわたる応用において重要である。特にCERN-ISOLDEでは、これらの光源を用いた超微細構造測定により、核構造、磁気モーメント、同位体の形状や大きさに関する情報が得られている。このような背景から、紫外域から近赤外域まで幅広い波長を同時に発生可能な、簡便かつ効率的な光源への需要が高まっている。光子とフォノンの非線形結合に基づく誘導ラマン散乱を利用した散乱型レーザーは、従来の反転分布型レーザーでは到達困難な波長域において単一周波数光を効率的に生成する手段を提供する。特に、ラマン散乱が多段階で連鎖的に起こるカスケードラマン過程では、励起光から第1ストークス光が発生し、その第1ストークス光が新たな励起光となって第2ストークス光を生成するという過程が繰り返され、広く離れた複数の波長を同時に得ることができる。ダイヤモンドは紫外からテラヘルツ帯までの広い透過域と大きなラマンシフト（約1332 cm⁻¹、約40 THzに相当）を有し、熱光学・熱機械特性にも優れるため、一体型共振器の媒質として適している。

　しかし、従来の単一周波数ラマンレーザーでは、能動的に安定化された自由空間共振器が必要であり、高度なフィードバック制御や複雑な安定化機構を要するため、環境条件に敏感で装置が大型化するという問題があった。また、一体型共振器における波長可変な単一周波数ストークス光のカスケード発生は実証されていなかった。

　そこで本研究では、7 mm長の一体型ダイヤモンドファブリ・ペロー共振器を用い、温度制御によるカスケードラマン過程を実現した。励起光源として、Cobolt社製532nmパルスレーザー Tor XS（パルス幅3 ns、繰返し100 Hz、パルスエネルギー50 µJ）を使用した。その結果、第1ストークス光（573 nm、線幅300±35 MHz）と第2ストークス光（623 nm、線幅180±50 MHz）を同時に単一軸モードで発生させることに成功した。温度調整により第1ストークスで20 GHz以上、第2ストークスで40 GHzの波長可変範囲を達成し、第2ストークスの中心周波数揺らぎは50 MHz（RMS）以下に抑えられた。変換効率は第1ストークスで21.9%、第2ストークスで25.2%に達した。

※本要約は、オープンアクセス論文（CC BY 4.0）に基づいています。

使用された532nmパルスレーザー

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　光音響イメージングは、光吸収に由来する高い組織コントラストと、超音波による深部到達性および高い軸方向分解能を兼ね備えた医用画像技術であり、近年、皮膚科学や腫瘍診断など多様な分野で研究が進展している。光音響法とは、ナノ秒パルス光を組織に照射し、吸収体で生じる熱弾性膨張により超音波を発生させ、その到達時間から深さ情報を得る手法である。特に脂肪層、筋肉層、皮膚内色素、脳脊髄液など、多くの生体構造は層状、すなわち平板状の幾何学的特徴を有しており、これらを高精度に深さ方向で評価できる技術は臨床的価値が高い。本研究は、こうした層状構造に着目し、簡便かつ低コストで実用的な光音響計測を実現する可能性を示す点で意義がある。

　しかし、従来の光音響イメージングの多くはトモグラフィ再構成を前提としており、多数の超音波トランスデューサ、複雑な電子回路、高い計算資源を必要とするため、装置が高価かつ大型化し、操作にも専門的訓練を要するという問題点がある。また、単一素子方式では機械走査が不可欠となり、装置構成や運用がさらに複雑化する。

　そこで、本研究では単一の平面型超音波トランスデューサを用い、トモグラフィ再構成を行わない非トモグラフィ光音響法を提案することで、これらの問題を解決した。本手法は、平板状構造から発生する音波が位相のそろった平面波として検出器に到達する特性を利用し、しきい値処理により非平板状構造からの信号を除去するものである。数値シミュレーション、人工ファントム、豚皮膚内の刺青モデル実験により、刺青の深さおよび軸方向厚さを高い相関で推定できることが示された。特に刺青除去治療において重要な未知パラメータを非侵襲に評価できる点が確認され、臨床応用の可能性が示唆された。照明光源としてはCobolt社製レーザーを使用し、組織内で十分な光音響信号を生成する目的で用いられている。

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光音響に使用された532nmレーザー

　従来の振動分光ベースの顕微鏡技術は、細胞や組織の分子の振動遷移を利用することで、ラベル不要で化学的構造や分子組成に基づくコントラストを得ることができる。その中でも、コヒーレント反ストークスラマン散乱（CARS）や刺激ラマン散乱（SRS）、中赤外（Mid-IR）顕微鏡は、細胞や組織に対する非侵襲的なラベルフリーのイメージングを可能にし、生体内の化学的な情報を高解像度で捉えることができるため、近年急速に研究が進められている。特に、ハイパースペクトル画像を取得することで、異なる脂質やタンパク質、糖質などの生体分子群を識別することが可能となり、これにより細胞の代謝過程を外部の蛍光標識を使用せずに観察することができる。
　BSTP（Bond-Selective Transient Phase Imaging）やMV-QPI（Molecular Vibration-Sensitive Quantitative Phase Imaging）など、広視野での中赤外光熱効果を利用した高速なハイパースペクトルイメージング技術が開発され、24フレーム/秒を超えるビデオレートでのラベルフリー中赤外イメージングを実現している。また、これらの技術は、広視野での光熱効果を利用することで、高速かつ高感度な分子コントラストの取得が可能である。このような背景から、振動分光顕微鏡技術は、生体内の化学的変化を迅速に捉えるために重要な役割を果たしている。

　しかし、これまでの振動分光イメージング技術では、高コンフルエンスの細胞集団を大きな視野で高速に撮影することが難しかった。例えば、BSTPやMV-QPIでは、高速なラベルフリーの中赤外ハイパースペクトルイメージングを実現しているものの、その視野は10〜50 μmに制限されており、大規模な細胞集団を捉えることができない。また、中赤外ハイパースペクトルイメージングにおいては、従来の機械的走査により長時間の露光が必要であり、これが細胞への光損傷のリスクを増加させる問題があった。さらに、広視野のフォーリエ変換赤外（FTIR）顕微鏡も開発されているが、これは主に乾燥した薄い組織片に使用されており、生きた細胞に対しては適用が困難である。これらの技術は、特に広視野での高感度なイメージングが求められる状況において、その限界が明らかであった。

　そこで、本研究では、フェーズシフト光熱顕微鏡（PSOM）を用いて、高コンフルエンスの細胞集団に対する中赤外ハイパースペクトルイメージングを実現した。PSOMは、広視野励起と偏光ベースのフェーズシフトモジュールを組み合わせることにより、サンプルの大きな固有位相を抑制し、高感度な化学コントラストイメージングを可能にする。この技術により、既存の光熱顕微鏡技術の50倍に達する視野でライブセルの中赤外イメージングを行い、さらに、従来の振動イメージングモダリティで使用される励起パワーフラックス密度（PFD）の1万分の1まで減少させることに成功した。これにより、細胞への光損傷リスクを大幅に低減しつつ、高感度なラベルフリーイメージングを実現している。
　PSOMを用いた実験では、成熟した脂肪細胞の脂質滴（LD）の高コンフルエンス下でのイメージングが行われ、従来の技術では観察困難であった大規模な細胞集団に対する定量的な解析が可能であることが示された。さらに、Cobolt社製の532 nmのパルスレーザー（Cobolt Tor）が、サンプル面での偏光状態の変化を読み取るためのプローブビームとして使用されており、光熱効果による分子コントラストの高感度な検出に寄与している。このレーザーは、低パワーでの高感度測定を実現するための重要な要素であり、フェーズシフト光熱顕微鏡の性能向上に大きく貢献している。

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光熱顕微鏡に使用された532nmパルスレーザー

　糖尿病管理において、血糖値の正確な測定は極めて重要である。現在普及している持続血糖モニタリング装置は、皮下に埋め込んだ微小針電極で間質液中の糖濃度を測定する方式であり、指先穿刺に代わる手法として広く利用されている。光音響法は、パルス光照射により試料が吸収した光エネルギーを熱膨張に伴う超音波として検出する技術であり、中赤外領域では糖の分子振動に由来する特異的な吸収帯を利用できるため、高感度な糖検出が期待される。中赤外光音響法は超音波検出を用いるため、従来の光学検出法より深部からの信号取得が可能である。

　しかし、間質液中の糖濃度は血中濃度より低く、血糖変動に対して時間遅れを伴うため、臨床的に重要な血糖動態を正確に反映できない。また、代謝活性を持たない角質層や表皮からの非特異的な光吸収が糖測定を妨害し、皮膚の湿度や脂質などの変動も測定精度を低下させる要因となっている。

　そこで、本研究では深度ゲート型中赤外光音響センサ（DIROS）を開発し、光音響信号の時間ゲーティングにより皮膚深部の毛細血管に富む領域を選択的に測定することで、上記の問題を解決した。マウス耳部での糖負荷試験において、血管豊富な領域から約97.5 μmの深度で信号を取得し、表皮由来の干渉を排除した結果、間質液測定と比較して測定精度が約2倍向上した。Cobolt社製532 nm波長レーザーは、皮膚微小血管の三次元分布を可視化し、血管豊富な測定位置を特定するための解剖学的参照画像の取得に使用された。

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可視化に使用された532nmレーザー

532nmレーザーは血管構造の検証や深度の確認に使用された。

　癌は全世界で死亡原因の一つであり、その治療法の研究が急速に進められている。近年、ナノテクノロジーの進展により、癌治療に新たな戦略が導入されている。その中で、金ナノ粒子は生体適合性が高く、プラズモン特性を持つことから、バイオイメージングやバイオセンシング、光熱治療、光線力学療法、抗菌治療、薬物送達などの様々な生物医学的応用に利用されている。特に、金ナノスター（GNS）は、従来の金ナノ粒子よりも効率的で侵襲性の低い光熱治療に有望である。
ナノ粒子のプラズモン特性は、その形態や合成方法により大きく変化する。金ナノスターの多くの突起が「ライトニングロッド効果」を引き起こし、局所的な電磁場を大幅に強化する。この電磁場の強化により、強い光吸収特性と効果的なエネルギー変換が可能となり、腫瘍細胞の加熱に利用される。従来の光熱治療では連続波の赤外線レーザーが一般的に使用されるが、ナノ秒パルスレーザーの使用により、熱影響領域を減少させることができる。
さらに、PVP（ポリビニルピロリドン）で被覆された金ナノスターは、非生体適合性化学物質を使用せずに合成でき、細胞毒性を低減する。これにより、光熱治療のための金ナノ粒子の生物医学的応用が最適化される。

　しかし、従来の光熱治療は高出力レーザーを必要とし、冷却システムを統合する必要があるため、治療システムが複雑化していた。また、連続波レーザーの使用は、熱影響領域が広がり、周囲の正常細胞にも影響を及ぼす可能性があった。さらに、従来の金ナノ粒子の合成には、細胞毒性のある化学物質が使用されることが多く、生体適合性の点で問題があった。

　そこで、本研究では、可視パルスレーザーとPVPで被覆された金ナノスターを組み合わせることで、より効率的で侵襲性の低い光熱治療法を提案した。金ナノスターは生体適合性の高い方法で合成され、FESEM、UV–可視分光法、XRD分析、粒子サイズ分析により特性評価が行われた。これにより、特定の部位での癌細胞の殺傷が可能となった。実験では、癌細胞をガラス製ペトリ皿上に培養し、Cobolt社製ナノ秒パルスレーザーTorXS（532 nm、5 ns、1 kHz）を照射した。レーザー照射後、プロピジウムヨウ化（PI）染色を用いて細胞死を確認した。単一パルススポット照射および複数パルスレーザースキャン照射の有効性が評価され、照射フルエンスとナノ粒子濃度の増加に伴い、細胞死の効率が向上することが確認された。
　この研究により、可視パルスレーザーとPVPで被覆された金ナノスターの組み合わせが、より効率的で侵襲性の低い光熱治療法として有望であることが示された。

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光熱治療法に使用された532nmパルスレーザー